秦始皇二十六年（前221年），在水口镇东城埂置建阳县，属九江郡。汉初，属淮南国。武帝元狩元年（前122年）复属九江郡。东晋，在县城东侨置顿丘郡，后废郡为顿丘县。南朝梁，在半塔镇置高塘郡。北周，废高塘郡置高塘县。隋开皇初，高塘县并入顿丘县，改称新昌县。隋开皇十八年（598年），改新昌县为清流县。唐景龙三年（709年），置永阳县，县治在今新安镇双塘村瓦岗。南唐中兴元年（958年），改永阳县为来安县。南宋绍兴五年（1135年），省来安县入清流县。南宋绍兴十八年（1148年），复置来安县，县治设在大雍（用）镇（今新安镇）。明洪武初，来安县并入滁州。洪武十三年（1380年），复置来安县，属六部凤阳府滁州。洪武二十二年（1389年），属京师直隶滁州。永乐元年（1403年），属南京直隶滁州。清顺治二年（1645年），属江南行省安庐滁和道滁州。康熙六年（1667年），属安徽省直隶滁州。民国元年（1912年）4月，来安县直隶安徽省。民国3年（1914年）6月，属安徽省淮泗道。民国17年（1928年）8月，废道，直隶安徽省。民国21年（1932年）10月，属安徽省第五行政督察区。民国30年（1941年）1月24日，属安徽省第九行政督察区。民国32年（1943年）2月，属中共淮南苏皖边区委员会。民国33年（1944年）4月1日，由安徽省第五行政督察区代管。抗日战争胜利后，复属安徽省第九行政督察区。1949年1月22日，来安县全境解放，同年4月21日，属皖北行署滁县专区。1952年4月12日，属安徽省滁县专区。1956年1月12日，属安徽省蚌埠专区。1961年4月13日，属安徽省滁县专区。1971年3月29日，属安徽省滁县地区。1992年12月，属安徽省滁州市。